Dua tahun setelah kejadian di Final Fantasy VII, pemulihan atas kerusakan pada planet Gaia akibat Meteor yang hampir menghancurkan sang planet mulai diupayakan, saat itu penduduk Midgar yang berhasil bertahan hidup mendirikan sebuah kota baru di bagian luar kota Midgar (kota itu bernama Edge). Namun, munculnya sebuah penyakit yang disebut Geostigma (星痕症侯群 Seikon Shōkōgun, lit. Sindrom Luka Planet), membuat penghuni planet Gaia menderita akibat penyebarannya yang sangat cepat, terutama anak-anak yang paling rentan terhadap penyakit berbahaya ini.
Setelah pertempurannya dengan Sephiroth, Cloud Strife mendirikan jasa pengantaran barang miliknya sendiri, "Jasa Pengiriman Strife" (Strife Delivery Service), dengan bantuan Tifa Lockhart. Marlene Wallace (anak adopsinya Barret Wallace), telah dipercayakan pada Cloud dan Tifa, dan bersama mereka juga tinggal seorang anak yatim piatu yang bernama "Denzel". Sekarang mereka semua tinggal di Edge, di sebuah bar yang baru didirikan oleh Barret, Cloud dan Tifa (mereka sepakat menamainya Seventh Heaven, seperti nama bar milik Tifa yang telah hancur sebelumnya). Sayangnya, Cloud dan Denzel hanyalah dua dari sekian banyak penderita Geostigma. Karena hal ini dan keyakinannya bahwa dia tidak sanggup melindungi orang-orang yang dia sayangi, Cloud mengasingkan diri, dia ingin melarikan diri dari rasa bersalahnya karena tidak sanggup melindungi orang-orang yang ia sayangi.
Sekelompok Turks yang sedang mencari "kepala Jenova" di Northern Crater diserang oleh musuh misterius. Yang berhasil lolos dari penyerangan itu hanya Reno seorang, dia berhasil menemukan "kepala Jenova" yang mereka cari sekaligus membawanya pergi ke tempat Rufus Shinra. Sedangkan dua orang sisanya, yaitu Tseng dan Elena tertangkap oleh kawanan misterius itu.
Di lain hari, Cloud diserang oleh tiga orang misterius berambut perak yang ingin mencari tahu keberadaan "Ibu" mereka. Di saat Cloud mulai terdesak akibat penyakitnya (Geostigma) kambuh, membuatnya hampir menemui ajal akibat serangan Shadow Creeper, sang pemimpin dari kelompok penyerang memberi tanda untuk menghentikan penyerangan tersebut, dan kemudian mereka pergi begitu saja karena mereka masih punya tugas lain. Berharap mendapatkan informasi mengenai penyerangnya, Cloud memenuhi panggilan dari Rufus, pimpinan dari Shin-Ra Company. Dalam pertemuan itu, Rufus mengakui bahwa dialah yang bertanggung jawab atas kerusakan di dunia dan meminta Cloud untuk menjadi bodyguard guna melindunginya dari tiga pemuda berambut perak yang dipimpin oleh Kadaj. Cloud menolak tawaran itu. Setelah Cloud pergi, Kadaj datang menerobos masuk ke dalam tempat rehabilitasi milik Rufus itu dan langsung melumpuhkan kedua bodyguard Rufus dengan mudah. Kadaj ingin menanyakan langsung pada Rufus di mana sebenarnya Ibunya berada, menunjukkan bahwa yang dimaksud "Ibu" mereka itu adalah sisa-sisa Jenova, yang berhubungan dengan penyebaran wabah Geostigma. Dia juga memberitahu bahwa dia dan juga kedua saudaranya, Yazoo dan Loz — yang kesemuanya merupakan "bagian" dari jiwa dan kehendak Sephiroth — sedang merencanakan Reunion yang akan mendatangkan bencana pada Planet itu sendiri.
Yazoo dan saudara-saudaranya mulai mengumpulkan anak-anak yang terinfeksi oleh Geostigma sekaligus mencari tahu keberadaan Ibu mereka. Loz yang kebetulan datang ke gereja milik Aerith Gainsborough (di mana Tifa dan Marlene yang masih berada di sana untuk menunggu Cloud datang ketempat itu) bertarung dengan Tifa. Tifa kalah oleh semacam tehnik Limit Break milik Loz. Kemudian Loz membawa MateriaForgotten City milik para Ancients, tempat di mana Kadaj dan saudara-saudaranya mengumpulkan anak-anak yang terinfeksi Geostigma (termasuk Denzel, dan Marlene yang tidak terinfeksi). Cloud berusaha menolong anak-anak itu tapi gagal, dia diselamatkan oleh Vincent Valentine. Vincent memberitahu Cloud apa yang para pemuda misterius itu cari dan hal itu bisa mengakibatkan kembalinya Sephiroth. Dia juga menerangkan bahwa Geostigma disebabkan pengaruh kekebalan tubuh seseorang yang bekerja untuk melawan pengaruh sel Jenova. Vincent juga telah menyelamatkan Tseng dan Elena yang ditangkap gerombolan Kadaj di Northern Crater. Setelah cukup lama berpikir dan diberi pengertian oleh Marlene (dia berhasil melarikan diri dari kelompok Kadaj). Cloud yang telah sadar dari kekeliruannya selama ini setuju untuk kembali Edge dan dengan kepercayaan dirinya bertekad menghadapi Kadaj dalam pertarungan. simpanan Cloud dan Marlene ke
Keesokan harinya, di kota Edge, ketiga penjahat berambut perak itu mulai mengacaukan kota. Yazoo memanggil "Shadow Creeper", sementara Kadaj memanggil "Bahamut SIN/SHIN". Dengan bantuan anggota Final Fantasy VII lainnya (Tifa, Barret, Red XIII, Cait Sith, Yuffie Kisaragi, Cid Highwind dan Vincent), Reno dan Rude berusaha meredakan situasi sampai Cloud datang, dan secara bersamaan menghadapi Yazoo, Loz dan makhluk-makhluk yang muncul dalam pertarungan. Melalui kerjasama tim, Cloud dan teman-temannya berhasil mengalahkan semua monster.
Saat Kadaj sedang melihat pertarungan itu di bangunan yang letaknya tidak jauh dari area pertempuran, Rufus menunjukkan pada Kadaj, bahwa selama ini Rufuslah yang membawa sisa-sisa Jenova dalam sebuah kotak, yang kemudian dilemparkannya begitu saja dari pinggiran bangunan (Kadaj dan Rufus berada di lantai atas bangunan tersebut). Kadaj langsung melompat untuk meraih kotak itu, dan walaupun ia berhasil meraih kotak tersebut, peluru yang ditembakkan oleh Rufus sempat menyerempet kotak itu sehingga merusak isinya. Sebelum Kadaj sempat melihat isi kotak tersebut, dia melihat Cloud dikejauhan sedang mengejarnya dengan motor Fenrir-nya. Kadaj beserta kedua saudaranya segera menaiki motor milik mereka dan kejar-mengejar terjadi di jalan raya bertingkat yang sedang direnovasi, dalam pengejaran ini, Yazoo dan Loz berhasil dikalahkan Cloud, mereka tetap bersikeras mengejar walaupun senjata mereka telah dihancurkan, ini mengakibatkan mereka terkena ledakan bom yang dipasang oleh Reno dan Rude.
Pengejaran antara Cloud dan Kadaj berlanjut sampai membawa mereka ke reruntuhan Midgar, melalui gereja tua milik Aerith, di sana Kadaj sempat melihat isi kotak itu, dia menangis dan menjerit saat melihat isi kotak yang berisi sisa-sisa Jenova itu telah rusak akibat tembakan Rufus. Lalu karena serangan Materia-nya Kadaj mengenai lantai gereja, muncullah air yang mengalir deras yang merupakan perwujudan Lifestream yang menyembuhkan Cloud dari penyakit Geostigma yang bersarang di lengan kirinya. Karena air ini berfungsi untuk melenyapkan sel Jenova dan segala macam unsur-unsur jahat, Kadaj yang terkena percikan air ini segera lari menjauh menuju pusat kota Midgar. Kini, dengan sembuhnya Cloud dari Geostigma, dia sanggup menandingi Kadaj dalam pertarungan satu lawan satu, dan pada akhirnya dia berhasil mengalahkan Kadaj dengan salah satu tehnik Limit Break miliknya, Finishing Touch. Saat pertarungan sudah hampir berakhir, Kadaj membuat Cloud memotong kotak yang berisi sisa Jenova, yang kemudian sisa-sisa Jenova itu diserap oleh tubuh Kadaj. Sebelum Cloud sempat mencegahnya, Kadaj telah berubah menjadi musuh bebuyutannya, Sephiroth.
Setelah melalui pertarungan yang sengit, Cloud kalah dan Sephiroth menanyakan apa yang paling berharga bagi dirinya, agar dia mendapat kesenangan dengan melenyapkannya dari dunia ini. Kata-kata itu membuat Cloud marah dan mengatakan bahwa semua yang ada di dunia ini berharga baginya. Cloud memisahkan pedang kombinasi miliknya, First Tsurugi (First Sword) menjadi enam pedang terpisah, dengan keenam pedang itu, Cloud melancarkan Limit Break baru, yang dinamai Choukyuu Bushin Hakazan Version 5Omnislash Version Five), variasi dari Limit Break terkuat Cloud di Final Fantasy VII, yang langsung mengalahkan Sephiroth. (untuk versi Inggrisnya bisa disebut
Sephiroth menghilang, meninggalkan Kadaj yang tubuhnya melemah. Saat itu roh Aerith mulai menyebarkan hujan penyembuh (Great Gospel) yang menyembuhkan seluruh penderita Geostigma, termasuk Rufus. Kemudian Aerith meminta Kadaj untuk beristirahat, dan karena percaya bahwa suara Aerith yang didengarnya merupakan suara "Ibu"nya, dia merelakan dirinya terbawa oleh Lifestream. Sebelum mereka bisa merayakan kemenangan ini, Cloud tertembak dari belakang oleh Yazoo yang sedang bersama Loz, yang tengah terkikis oleh hujan penyembuh itu. Yazoo dan Loz mempersiapkan satu tembakan energi Materia terakhir untuk Cloud, mengakibatkan ledakan besar yang melenyapkan tubuh mereka sekaligus melukai Cloud.
Cloud terbangun di gereja tua milik Aerith, dikelilingi oleh teman-temannya beserta penduduk Edge. Semuanya bersuka cita atas kemenangan ini. Cloud lalu melihat Aerith sedang berbicara dengan anak-anak kecil. Kemudian Aerith berjalan menuju pintu keluar, membalikkan badan dan mengatakan bahwa Cloud baik-baik saja, kemudian dia dan Zack melangkah menuju sinar putih terang. Cloud tersenyum, sembari mengatakan dia sudah tidak sendirian lagi.
